Die Geschichte der antimykotischen Therapie tieflokalisierter Mykosen im Lichte der DMykG-Tagungen 1961 bis 2007

Aus dem Sonderdruck MYKOLOGIE FORUM Extra

von Professor Dr. Johannes Müller
Die Programme unserer bisher 40 Tagungen in den 46 Jahren des Bestehens der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft spiegeln eindrucksvoll die Entwicklungsgeschichte jener Antimykotika wieder, die zum Einsatz gegen tieflokalisierte, lebensbedrohliche Mykosen geeignet sind. An dieser Entwicklungsgeschichte hat unsere Gesellschaft mit ihren Tagungen als Forum des wissenschaftlichen, kritischen Erfahrungsaustausches einen gewichtigen Anteil. Ein solcher geschichtlicher Rückblick macht zugleich deutlich, dass es auf diesem Feld Perioden höchst fruchtbarer Kooperation zwischen DMykGWissenschaftlern und der pharmazeutischen Industrie gab und immer noch gibt, die für den Therapiefortschritt unabdingbar sind. Diese Kooperation gehört redlich gewürdigt, zumal sich manche Zeitströmungen der Vergangenheit hier in unangebrachten Diffamierungen gefallen haben.

Antimykotika der ersten Stunde

Das erstverfügbare, gegen tiefe Mykosen wirksame Medikament war Amphotericin B. Es ist älter als unsere Gesellschaft. Es wurde 1955 erstmals beschrieben und seit 1957 in der Therapie eingesetzt. Der erste Produzent war Squibb-von Heyden. In der Breitspektrumwirksamkeit gegen Pilze ist Ampho B bis heute unerreicht. Von vornherein aber waren seine schweren Nebenwirkungen ein bedeutendes Handicap im therapeutischen Einsatz, so dass das Wort des Basler Mykologen Hans Scholer gilt: "Es sind in den 1960er Jahren mehr Menschen dadurch verstorben, dass Ihnen Ampho B aus Nebenwirkungsangst verweigert wurde, als an den gefürchteten Nebenwirkungen selbst!"
Die antimykotische Wirkung des 5-Fluorocytosins wurde 1963 erstmals beschrieben. Die Substanz wurde von der Arbeitsgruppe Hans Scholer durch die Firma Hoffmann-La Roche in Basel zur klinischen Anwendungsreife entwickelt und 1969 erstmals auf der DMykG-Tagung in Krefeld vorgestellt. Wegen seiner Neigung, in der bekämpften Pilzpopulation 5-FCResistenzen zu induzieren, wurde es nur in Kombination mit Ampho B eingesetzt. Das hatte den Vorteil, dass Ampho B in der Kombination in nur halber Dosierung der Monotherapie gegeben werden musste,
was dessen Nebenwirkungen deutlich minimierte. Die Kombination 5-FC + Ampho B war über zwei Jahrzehnte hinweg der Goldstandard in der Bekämpfung der Candidose, der Cryptococcose, der Chromomykose und partiell auch der Aspergillose.

Ebnet den Weg: Weiterbildung

Mit Hans Scholer und der Firma Hoffmann-La Roche untrennbar verbunden sind die ersten umfangreichen Industrie-gestützten Veranstaltungen zur Weiterbildung in der medizinischen Mykologie. Es erwies sich, dass die Therapiefortschritte der 1960er Jahre deswegen klinisch nicht ausgeschöpft wurden, weil es den Klinikern, die Mykoserisikopatienten betreuten, weithin an mykologischen Kenntnissen und am "mykologischen Bewusstsein" mangelte. Scholer wirkte damals mit seiner Basler Mitarbeiterinnen Frau Polak, Frau Hannelene Müller, dem St. Galler Internisten T. Wegmann und J. Müller aus Freiburg in zahllosen Weiterbildungsveranstaltungen dieser Unkenntnis entgegen.

Diese erfolgreiche Kombinationstherapie hatte noch eine unerwartete weitere Folge: Das in der parenteralen 5-FC-Zubereitung enthaltene Kochsalz verminderte die gravierenden Nebenwirkungen des Amphoterin B. Dieses Phänomen wurde im deutschsprachigen Raum auch theoretisch untermauert, wofür T. Heidemann 1993 mit dem Forschungsförderpreis der DMykG ausgezeichnet wurde. (In den USA wurde dieses Phänomen nicht wahrgenommen, weil die parenterale 5-FC-Zubereitung im Gegensatz zur oralen dort nicht zugelassen war.)

Ein weiterer Fortschritt des Amphotericin B-Einsatzes war die Einführung der liposomalen Zubereitungen, die vorteilhafte differente pharmakokinetische Eigenschaften erbrachten und über die auf der MYKTagung 1990 in Göttingen erstmals umfassend berichtet wurde.

Mit Clotrimazol präsentierte die Firma Bayer ebenfalls 1969 in Krefeld erstmals ein Azol-Antimykotikum, eine neue Wirkungsklasse, welche die Chemotherapie der Mykosen revolutionieren sollte. An das Clotrimazol hatte man die große Hoffnung geknüpft, auch tiefe Mykosen therapieren zu können. Diese Hoffnung hat sich nicht erfüllt, da dieses Azol beim Patienten wirkstoffabbauende Leberenzyme induziert, welche die Serumspiegel unter die Wirksamkeitsgrenze drücken. Dafür aber beherrschte Clotrimazol jahrelang unangefochten die Therapie der Dermatomykosen und stellte dieses Feld auf eine ganz neue Grundlage. Auch die Firma Bayer hatte
unter der Federführung von Manfred Plempel einen bemerkenswerten Anteil an der Förderung der medizinischen Mykologie.

Erfolgreiche Wirkstoffklasse: Azole

Fast zeitgleich mit Clotrimazol bereicherte Miconazol der Firma Janssen 1969 das Spektrum der Therapeutika gegen tiefe Mykosen. Miconazol konnte sich mit seinen pharmakologischen Eigenschaften als systemisch wirksames Antimykotikum besser behaupten als das Clotrimazol. In der Geschichte der Antimykotika hat es seinen Platz als erstes gegen tiefe Mykosen wirksames Azol-Präparat.

Zehn Jahre später präsentierte die Firma Janssen Ketoconazol der wissenschaftlichen Öffentlichkeit auf der MYK ´80 in Aachen. Janssen hatte mit dem Einsatz von Azol-Präparaten bei Parasitosen mit dieser Wirkstoffklasse bereits erhebliche Erfahrung gesammelt, was offensichtlich der Antimykotika-Entwicklung zugute kam. Ketoconazol konnte sich ein gutes Jahrfünft lang als systemisches Antimykotikum behaupten, erwies sich auch als gut wirksam gegen Mykosen bei AIDS und spielt heute noch eine wichtige Rolle als preiswertes Präparat in der Behandlung tropischer Mykosen.

Auf der Mykologentagung 1986 in Freiburg i. Br. wurde erstmals über Itraconazol berichtet, ebenfalls ein Janssen-Präparat. Dies war das erste Azol-Therapeutikum, das auch gegen Schimmelpilzmykosen wirksam war, so dass sich hiermit eine Alternative zum Amphotericin B auftat.

Mit der Bewertung der drei Antimykotika Miconazol, Ketoconazol und Itraconazol hat sich auch die Firma Janssen als Sponsor der medizinisch-mykologischen Weiterbildung einen Namen im deutschsprachigen Raum gemacht. Auf der Mykologentagung 1988 in Baden bei Wien stellte die Freiburger Mykologengruppe mit dem Cilofungin der Firma Eli-Lilly erstmals ein Echinocandin vor. Mit dieser Substanzklasse wurde ein neuer Wirkungsmechanismus therapeutisch nutzbar gemacht – die Candine greifen nicht wie Ampho-B und die Azole an der zytoplasmatischen Membran an, sondern schaden der Pilzzelle über die Störung der Glucansynthese in der basalen Zellwandschicht, was eindrucksvoll im elektronenmikroskopischen Bild gezeigt werden konnte. Eli-Lilly gab allerdings bald
die Echinocandine ab, und erst 14 Jahre später wurde mit dem Caspofungin der Firma MSD Sharp & Dohme das erste Echinocandin in der klinischen Praxis
verfügbar.

Meilenstein: Fluconazol

Ebenfalls auf der Badener MYK Tagung 1988 präsentierte die Firma Pfizer erstmals Fluconazol – man kann sagen: Ein Donnerschlag in der Geschichte der Antimykotika-Entwicklung! Das Novum bestand zunächst in den pharmakokinetischen Eigenschaften des Fluconazols, das mit der hervorragenden Wasserlöslichkeit und dem exzellenten Verteilungsmuster von den Eigenschaften aller anderer Azol-Antimykotika abwich. Für Pfizer war es das erste Antimykotikum in seiner Produktpalette. Das erklärt wohl die außerordentliche Behutsamkeit, mit der neben den üblichen prospektiven Studien klinische Erfahrungen im Rahmen eines "Compassionate Usage"-Programms gesammelt wurden, bevor 1990 endgültige Zulassungsanträge gestellt wurden. In diesem Programm wurden Patienten mit tieflokalisierten Candidosen und Cryptococcosen unentgeltlich behandelt und der Krankheitsverlauf umfassend dokumentiert. Dies lief über fast zwei Jahre, an der Aktion waren 180 Kliniker und 50 niedergelassene Ärzte beteiligt. Die bis 1990 verfügbaren Erfahrungen wurden in einem Workshop in Bad Neuenahr wie auch auf den folgenden DMykG-Tagungen vorgestellt.

Der Wirkungsschwerpunkt des Fluconazols lag bei den Candidosen, der Cryptococcose, den amerikanischen Mykosen durch dimorphe Pilze und bei Dermatomykosen. Wir sehen heute im Rückblick, dass sich durch den Einfluss des Fluconazols die Epidemiologie der Candidose drastisch geändert hat. Das nebenwirkungsarme Fluconazol hat auch die jahrzehntelang sehr kontrovers geführte Debatte über die Indikation einer Prophylaxe bei Mykoserisikopatienten auf eine solide Basis gestellt.

Durchgesetzt: Pilz-Awareness und neue Substanzen

Mit dem Fluconazol begann eine Ära grosszügiger Förderung der medizinischen Mykologie durch die Firma Pfizer in der Erkenntnis, dass das beste Therapeutikum nichts nützt, wenn die die Risikopatienten betreuenden Ärzte kein "Mykosebewusstsein" haben, wenn die Labormykologen nicht leistungsfähige diagnostische Verfahren entwickeln und für den diagnostischen Alltag zur Verfügung stellen und wenn das unübersehbar bunte Bild der Mykosen auf dem Hintergrund unterschiedlichster Grunderkrankungen nicht kasuistisch und epidemiologisch ausgewertet wird. Es ehrt daher die Firma Pfizer sehr, dass ihre Wissenschaftsförderung über das unmittelbare therapeutische Anliegen und über das ökonomische Interesse hinausgeht und sie alle Bereiche der medizinischen Mykologie in ihre Förderung einschließt.

Diese weitsichtige Förderungsstrategie hat sich für beide Partner ausgezahlt. Pfizer hat sich mit der Entwicklung des Voriconazols auch in der Behandlung der Aspergillosen einen historischen Meilenstein gesetzt. Voriconazol wurde auf der DMykG-ECMM-Tagung 1999 in Dresden erstmals vorgestellt und 2002 eingeführt. Inzwischen ist es zum therapeutischen Goldstandard geworden.

Mit dem Posaconazol der Firma Schering-Plough-Essex, auf der MYK-Tagung 2005 in Leipzig präsentiert, geht die Entwicklung bei den Azol-Antimykotika weiter.

Derzeit werden die Erfahrungen mit den inzwischen zur klinischen Anwendungsreife gelangten Echinocandin-Antimykotika gesammelt und ausgewertet – dem Caspofungin (MSD-Sharp & Dohme), dem Micafungin (Astellas) und dem Anidulafungin (Pfizer).

Unermüdlich in die Zukunft

So sehen wir in den letzten beiden Jahrzehnten einen geradezu exponentiellen Zuwachs an Möglichkeiten zur Therapie tieflokalisierter Mykosen. Das ist freilich kein Grund, im weiteren Entwicklungsbemühen nachzulassen. Die noch nicht abgearbeiteten Problemfelder sind:

• Verbesserte Therapiemöglichkeiten bei den Zygomykosen;
• Verbesserte Therapiemöglichkeiten bei den Amphotericin B-resistenten Mykosen;
• Verbesserte Therapiemöglichkeiten bei multiresistenten Mykosen;
• Verbesserte Therapiemöglichkeiten bei pharmakokinetisch und pharmakodynamisch schwierigen Mykosesituationen – hier sind intelligente Antimykotika-Kombinationen gefragt.

Es gibt also noch viel zu tun! Packen Sie´s an!

PROFESSOR DR.
JOHANNES MÜLLER
BRANDELWEG 24
79312 EMMENDINGEN-MALECK
TEL./FAX: 076 41/4 2172

…zurück zur übergeordneten Seite "History"